Para Max Payne, as tragédias que levaram os seus entes queridos anos atrás são feridas que recusam a se curar. Não mais um policial, arruinado e viciado em analgésicos, Max aceita um emprego em São Paulo, Brasil, protegendo a família do rico magnata do setor imobiliário Rodrigo Branco, em um esforço para, finalmente, escapar de seu passado conturbado. Mas, conforme os eventos se transformam em uma espiral fora de seu controle, Max Payne se vê sozinho nas ruas de uma cidade estranha, procurando desesperadamente a verdade e lutando por uma saída.
Com mecânica de tiroteios de ponta para maior precisão de tiros, novos efeitos Bullet Time e Shootdodge, a integração do sistema Euphoria Character Behavior da Natural Motion para movimentos realistas e uma história escura e distorcida, Max Payne 3 é uma experiência cinematográfica altamente detalhada da Rockstar Games.
Além de uma campanha single-player expansiva, Max Payne 3 será também o primeiro título da série a apresentar uma experiência multiplayer completa e cativante. Max Payne 3 multiplayer traz a mesma sensação cinematográfica, tiroteios fluidos e a sensação de movimento do jogo single-player. Usando a ficção e elementos de jogabilidade que são marcas registradas da série, Max Payne 3 apresenta uma ampla gama de novos modos multiplayer que abordam os temas de traição, paranoia e heroísmo, todos entregues com o mesmo estilo visual épico do jogo single-player.
Uma característica que estreia em Max Payne 3 e será utilizada em Grand Theft Auto V são os Crews, que vão além dos tradicionais clãs online, permitindo aos jogadores se reunir em Crews públicos ou, simplesmente, criar um Crew particular que os membros possam personalizar. Desta forma, os Crews ajudam os jogadores a manter viva a disputa de jogo para jogo por meio da Rockstar Games Social Club, que irá acompanhar o status do Crew.